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Intervista al Prof. Iovane su riflessioni a 12 mesi dalla pandemia di SarsCoV-2

Lo studio dei Coronavirus negli animali ci può insegnare qualcosa sul Sars-CoV-2 che ancora non prevediamo?
I Coronavirus sono dei virus a RNA che si modificano facilmente per caratteristiche intrinseche legate al modo di replicarsi all’interno di una cellula infetta, la trascrizione all’interno dei ribosomi, infatti, non avviene in modo lineare lungo il filamento di acido nucleico ma può avvenire in maniera discontinua, con salti, fenomeno che gli anglosassoni definiscono “jumping”. Questa peculiare condizione li espone sia a modifiche parziali che sostanziali, dette mutazioni. In particolare, si potrebbero osservare meccanismi di inserzione, quando si inseriscono nuovi pezzi di genoma presi da altri coronavirus, o meccanismi di delezione, quando il virus nella sua replicazione perde dei piccoli tratti di genoma ;queste modifiche comportano comunque la potenziale capacità di infettare nuove cellule o nuove specie;(nell’influenza,pericoloso virus a potenziale pandemico, meccanismi simili sono conosciuti come drift e shift antigenici). Nel mondo animale gli studi su queste mutazioni hanno dato la possibilità agli scienziati di comprendere l’origine di numerose malattie presenti soprattutto negli allevamenti intensivi e varie strategie sono state attuate sia in campo terapeutico che vaccinale.

Gli allevamenti dove più sono state osservate problematiche sono quelli avicoli e suinicoli anche se negli ultimi decenni sono state segnalate nuove malattie da coronavirus anche in cani e gatti. Molto interessanti, dal punto di vista scientifico, sono alcune segnalazioni degli anni 50, quando è comparsa una malattia nel maiale sostenuta da un coronavirus chiamata gastroenterite infettiva del suino (TGE); gli studi hanno confermato una correlazione antigenica tra il TGEV con il coronavirus del cane (CCoV) ed il coronavirus del gatto (FCoV), dimostrando la capacità di questi virus di saltare da una specie all’altra. Non solo si è riuscito a risalire alle origini del virus della TGE ma è stata dimostrata anche una sua notevole plasticità, infatti, circolando negli allevamenti intensivi il virus è mutato ed ha dato luogo ad una nuova malattia respiratoria designata Porcine Respiratory CoronaVirus (PRCoV) dovuta ad una delezione genomica di 200 aminoacidi; ciò ha comportato la capacità del virus di infettare altri organi quali i polmoni.

Sorprendentemente 60 anni dopo, è stato isolato nel cane un nuovo coronavirus, che gli studi hanno potuto confermare anch’esso derivante da una ricombinazione del virus della TGE con un coronavirus canino, oggi nominato come: TGEV-like CCoV . Praticamente il virus della TGE ha avuto origine da cani e gatti, è mutato nello stesso suino dando infezioni respiratorie ed è ritornato nel cane sotto le vesti di un nuovo virus determinando una nuova patologia infettiva, questo fenomeno viene definito dagli scienziati” effetto porta girevole”.

Non da meno nei felidi esiste una grave malattia mortale denominata Peritonite Infettiva Felina (FIP) sostenuta da un ceppo virale di FCoV II; questa variante è originata da una ricombinazione di un virus gastroenterico canino (CCoV) con uno felino meno patogeno: (FCoV I). Si stima che circa il 30-40% dei gatti domestici entri in contatto col coronavirus felino tipo I, percentuale che aumenta fino all'70-100% nei gatti randagi o che vivono in colonie. A fronte dell'elevata possibilità di contagio, solo il 3-6% dei gatti sviluppa la malattia mortale FIP, verso cui si pensa vi sia un coinvolgimento attivo del sistema immunitario.
Altri numerosi esempi, di circolazione di Coronavirus, sono stati osservati nei volatili domestici quali polli, tacchini, faraone, quaglie etc., in questi animali allevati in condizioni intensive, si sono evidenziate capacità evolutive del virus che hanno creato delle gravi emergenze sanitarie. Alcune Varianti, infatti, sono derivate addirittura per ricombinazione tra ceppi patogeni e ceppi vaccinali.

Le Varianti dei Coronavirus, che non sempre sono maggiormente patogene rispetto ai virus di origine come peraltro è stato osservato in alcune Varianti per mutazione in Orf8 di Covid-19, sono la dimostrazione di adattamenti del virus negli ospiti ed in genere si originano durante la circolazione estensiva in una singola specie. Invece, la comparsa di nuovi coronavirus, alcuni dei quali certamente a potenzialità pandemica, sono il prodotto di veri e propri salti di specie, condizioni rare, ma possibili, e certamente più pericolose se avvengono in animali evoluzionisticamente lontani dall’uomo quali ad esempio i pipistrelli o in genere gli animali selvatici(Sars,Mers,Sars-Cov2).

Il pipistrello rappresenta il perfetto veicolo di virus pandemici, perché ne esistono quasi 1300 specie, è un animale volante, vive in colonie costituite da milioni di individui, ha un sistema immunitario tollerante alle infezioni virali senza soffrirne, vive fino a 25 anni ed è sulla terra da 65 milioni di anni, anche se non bisogna demonizzare questi animali che hanno in natura un ruolo importante di impollinatori e di controllo di insetti peraltro possibili vettori di patologie gravi. Da questi animali sono stati già isolati 200 coronavirus differenti, ed in particolare è stato dimostrato che il SARS-CoV-2 umano presenta anologie genomiche che raggiungono il 96,2% rispetto al ceppo BatCoV RaTG13 isolato dal pipistrello suggerendo la possibilità che il COVID 19 possa essere il prodotto di un salto di specie di quest’ultimo.
Prutroppo, la pandemia da COVID-19 che stiamo vivendo ha dimostrato che i precedenti allarmi zoonosici di virus potenzialmente pandemici originatisi in pipistrelli come per la SARS del 2003, la MERS del 2015, la SADS del 2016 (estremamente più pericolosa per l’alto numero di animali coinvolti) oltre NIPAHvirus ed EBOLA, non sono purtroppo stati raccolti.

Quindi i Medici Veterinari hanno un ruolo importante nella pandemia da Covid-19?
I Medici Veterinari nel Sistema Sanitario Nazionale hanno il compito, tra l’altro, di prevenire le Malattie Infettive trasmesse dagli animali domestici e selvatici. Queste sono dette “ Zoonosi” e sono responsabili del 70% delle Malattie Infettive umane. In massima parte ciò si fa risalire all’incirca a 10.000 anni fa, quando l’uomo si trasformò da cacciatore-raccoglitore in allevatore-agricoltore.Il contatto ravvicinato con gli animali, in condizioni igieniche precarie, ha comportato negli anni un trasferimento di patogeni virali e batterici che si sono evoluti indistintamente nell’uomo e negli animali; tra le malattie più pericolose riconosciute come zoonosi annoveriamo: la Tubercolosi, il Carbonchio, la Rabbia, il Vaiolo, il Morbillo, l’Influenza.., tutti esempi di questo vasto mondo di esseri viventi sempre alla ricerca di individui per riprodursi e poter sopravvivere.

La formazione Universitaria del Medico Veterinario dedica alla Prevenzione della Sanità Umana ampio spazio e quindi ancor di più oggi ,in una concezione di “unica salute” o meglio “One Health”, non deve meravigliare che a capo di Società che per prime sono riuscite a formulare vaccini nei confronti del SarsCoV-2 , ci siano dei Medici Veterinari come Albert Bourla-amministratore delegato della Pfizer e Pascal Soriot-amministratore delegato di AstraZeneca che sono partiti dalle scoperte del Medico Veterinario australiano Peter Doherty, premio Nobel per la Medicina, sugli antigeni di istocompatibilità (HAI ) che svolgono un ruolo fondamentale nella risposta immunitaria ai virus.

Questi hanno letteralmente ideato un nuovo modo di produrre vaccini con tecniche rivoluzionarie, molto innovative, il patogeno non viene più inattivato o attenuato ma si sfrutta il suo messaggero (l’RNAm), che istruisce la cellula a produrre ciò che serve al virus per riprodursi. L’RNAm , specifico per le spikes, viene incorporato in un apposito veicolo lipidico, che ha la funzione di proteggere i nucleosidi e di permettere la penetrazione nella cellula stessa. La cellula produrrà molti trascritti della proteina spikes che stimoleranno il sistema immune a produrre anticorpi, necessari per bloccare l’entrata del virus selvaggio nella cellula. Questa scoperta è paragonabile, per potenziale impatto, alla intuizione di Jenner del 1798, sul virus del Vaiolo Bovino, che aprì il campo alla vaccinologia moderna.

Quale futuro potrebbe attenderci, i vaccini saranno utili? Perché ancora tanta diffidenza?
I vaccini sono la più grande scoperta medica dell’uomo, basti ricordare quanto alto è stato il prezzo in vite umane per malattie come il vaiolo, la poliomielite, il colera. Nel 1900 la mortalità infantile legata alle malattie infettive era altissima, morivano circa 200 bambini su 1000; nel 2000, grazie ai vaccini, la mortalità infantile si è attestata a 3 bambini su 1000.

Il morbillo, virus di origine zoonosica, originatasi dal virus della Peste Bovina, nel 1963 colpiva adulti e bambini causando 3 milioni di morti all’anno, nel 2018, grazie ad un vaccino sicuro ed economico, si sono segnalati solo 88.000 morti al mondo. Ogni patogeno potrebbe arrivare ad estinzione se trovasse una popolazione immune grazie ai vaccini, così come è successo per il vaiolo, nel caso del morbillo la vaccinazione del 95% della popolazione porterebbe allo stesso risultato.

Anche per il Sars-CoV-2 l’unica arma a nostra disposizione sono i vaccini, allo studio sono in fase di ricerca più di 150 vaccini, oltre quelli già in commercio; la scienza ha fatto miracoli senza saltare passaggi di sicurezza e immunogenicità. Il nostro compito oggi è vaccinarci tutti e presto. La vaccinazione mima una infezione e come ogni farmaco può presentare degli inconvenienti che sia nel mondo animale che umano sono estremamente ridotti in rapporto ai benefici che apportano all’individuo ed alla popolazione.

La tecnologia con RNAm (messagero), sperimentata ormai da più di 10 anni in vaccini antiepatite, antinfluenzali, antipapilloma ed addirittura antitumorali, è una tecnologia che presenta molti vantaggi e pochi svantaggi. Tra questi:
-conferisce una ottima risposta umorale e cellulo-mediata;
-non è infettante, in quanto non iniettiamo nessun componente antigenico di derivazione virale;
-non è qualcosa di geneticamente modificato, poiché non si integra nel genoma cellulare in quanto non entra nel nucleo ma resta a livello citoplasmatico;
-l’RNAm viene degradato velocemente perché molto labile; non ha adiuvanti classici, ma ha solo componenti lipidiche che hanno il compito di stabilizzarlo e facilitarne l’introduzione nella cellula;
-stimola anche i linfociti killer-CD8 e non ultimo presenta il grosso vantaggio di una tecnologia che permette di produrre il vaccino velocemente, condizione utilissima nel momento in cui si potrebbero presentare delle Varianti pericolose verso cui i vaccini perdono di efficacia.

E’ utile sapere che le Varianti del Sars-CoV-2, oggi le più famose e preoccupanti sono quella inglese, sud-africana, brasiliana, tra le migliaia isolate, restano un meccanismo evolutivo normale in tutti i virus che può essere facilitato dalla forte circolazione virale ma anche da immunizzazioni parziali in individui o in una popolazione. Per prevenirle bisogna studiare continuamente e genotipizzare i ceppi circolanti in modo da verificare costantemente la comparsa di Varianti che possono abbattere l’efficacia dei vaccini in commercio.La facilità di preparazione dei vaccini ad RNAm permetterebbe di modulare la formulazione dei vaccini alla comparsa di nuove varianti e quindi una eventuale terza vaccinazione autunnale consentirebbe di superare anche questo problema.